TUMORSKI IMUNI ODGOVOR

Znanja imunologa o kontrolnim mehanizmima našeg imunog sistema protiv tumora su još uvek skromna. Neki tipovi tumora mogu imati definisane tumor – «associated» ili tumor-specifične antigene. Međutim to izgleda nije dovoljno za indukciju efikasne odbrane od strane imunog sistema. Takođe postoji i problem oko dijagnostike samih tumora; prisustvo tumora se ponekad potvrđuje korišćenjem fiziološke i imunološke osnove, međutim tumor na ovaj način ne može biti lociran, jer pomoću konvencionalnih metoda možemo lokalizovati tumor tek kada njegova veličina dostigne broj od 10 na 9 ćelija tumorskog tkiva.
Faktori koji su značajni za reakcije imunog odgovora uključuju lokaciju tumora, stepen širenja i vaskularizacije tumora, ili nedostatak istog, takođe i nekroza raspadnog tumorskog tkiva praćena fagocitozom. Imunolozi zapravo nikada nisu imali prilike da vide te retke tumore protiv kojih je imuni odgovor uspešno izazvan. Umesto toga imunolozi jedino vide klinički relevantne tumore koji su se nažalost uspešno razvili i razvili rezistenciju na dejstvo imunog sistema.

Dokazi o ulozi imunog sistema u kontroli rasta tumora uključuju:

• Više od 85% svih tumora su karcinomi ili sarkomi, koji su po tipu nelimfohematopoetski tumori, koji rastu na periferiji, van organizovanog limfoidnog tkiva. Imuni sistem ignoriše ove tumore na prvi pogled, na način sličan onome koji je viđen kod mnogih striktnih ekstralimfoidnih autoantigena.
• Limfohematopoetski tumori veoma često izazivaju neobično ponašanje imunog sistema kao što su: neobično niske vrednosti, ili potpuni nedostatak MHC molekula, i/ili male koncentracije tumorskih antigena, plus oni veoma često nemaju pomoćne molekule i signale.
• Kongenitalna, ili stečena imunodeficijencija – bilo da je uzrokovana anti-limfatičnim serumom, citostaticima, gama radijaciom, UV radijacijom, ili infekcijom, uvek podstiče rast tumora, naročito limfohematopoetske tumore. Karcinomi i sarkomi pokazuju malo ili čak nikakvo povećanje učestalosti javljanja.
• Hiruško odstranjivanje velikog primarnog tumora može da dovede do nestanka, (ili retko da dovede do ubrzanog rasta) metastaza u limfnim čvorovima.
• Neke tumorske ćelije često pokazuju izmenjenu MHC ekspresiju, dok neki tumori pokazuju potpuni nedostatak MHC molekula klase I, ili u nekim slučajevima tumori vrše mutaciju onih MHC alela koji su sposobni da prezentuju specifičan peptid koji je u asocijaciji sa tumorskom ćelijom
• Imuni odgovor može da zakaže ukoliko je došlo do ekspresije antigena tumorske diferencijacije, protiv kojih domaćin ispoljava imunološku toleranciju (npr. karcinoembrionski antigen «CEA», T ćelijski leukemia antigen...)
• Blokada retikuloendotelnog sistema može da pospeši razvoj limfohematopoetskih tumora . Tako na primer hronične parazitarne infekcije kao što je malarija, mogu da dovedu do tzv. Burkitt limfoma, maligniteta B ćelija.

Tako da na osnovu svega navedenog može se reći da se oblast tumorske imunologije nalazi u žiži interesovanja istraživača i kliničara koji sarađuju da bi dali odgovore na fundamentalna i klinička pitanja.

Imunski odgovor na tumore

Fiziološka uloga stečene imunosti jeste da spreči rast transformisanih ćelija, ili da uništi takve ćelije pre nego što postanu tumori. Ovu pojavu nazivamo tumorski nadzor. Međutim pošto je opšte poznata činjenica da se tumori razvijaju kod imunokompetentnih osoba nam ukauje da je imunost na tumore često slaba i da tumori koji se karakterišu ubrzanim rastom mogu da je izbegnu.

Antigeni tumora

Tumorski antigeni su proteini, glikoproteini , lipoproteini ili ugljenihidrati prisutna na površini i unutar maligno transformisanih ćelija. Opisano je više tipova tumorskih antigena, antigeni diferencijacije, antigeni izazvani tačkastim mutacijama normalnih gena, antigeni koji su previše ispoljeni u malignom tkivu, produkti virusnih gena. Oni mogu biti tumor specifični ili tumor asocirani u koliko su prisutni i na normalnim ćelijama bilo kada u toku diferencijacije.Tumorski antigeni mogu da izazovu imunske reakcije ćelijskog tipa, u koliko se radi o antigenima proteinske prirode ili humorskog tipa, ako su i ugljenohidratne prirode. Tumorski antigeni se mogu detektovati specifičnim mAt za bilo koji od njihovih epitopa. Mat se koriste za imunohistohemijsko ispitivanje tumorskog tkiva ili u detekciji cirkulišućih tumorskih antigena RIA metodom.

Slika 1. Tipovi tumorskih antigena koje prepoznaju T-ćelije

Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Glavni imunoliški mehanizam za ubijanje tumora je ubijanje tumorskih ćelija citotoksičnim T-limfocitima CTL, specifičnim za tumorske antigene. Najveći broj tumorskih antigena koji izazivaju imunološki odgovor su endogeno sintetisani proteini citoplazme koji se iskazuju u kompleksu sa MHC molekulima I klase. Iz tog razloga antigeni koji su prikazani od strane MNC molekula I klase bivaju prepoznati od strane CD8+ CTL čija je funkcija da ubiju ćelije koje produkuju te antigene. Uloga ovih ćelija u odbacivanju tumora ustanovljena je na animalnim modelima u kojima je presađeni tumor moguće uništiti transferom CD8+ T ćelija koje reaguje na tumor u bolesnoj životinji.
Odgovor CTL protiv tumora često je indukovan prepoznavanjem tumorskih antigena na antigen prezentujućim ćelijama, koje unose tumorske ćelije ili njihove antigene i prikazuju ih T ćelijama (slika 2). Tumori mogu nastati od bilo koje vrste ćelija u ljudskom organizmu koje poseduju jedro. Ovakve ćelije pokazuju sposobnost da prikazuju peptide u asocijaciji sa MNC molekulima klase I, ali tumorske ćelije često ne eksprimiraju kostimulatore ili MHC molekule klase II. Stimulacija CD8+ T ćelija na proliferaciju i diferencijaciju u aktivne CTL ne zahteva samo prepoznavanje antigena (peptid vezan za MHC molekul klase I) već i kostimulaciju i/ili pomoć CD4+ T limfocita koji prepoznaju peptide u kompleksu sa MHC molekulima klase II. Postavlja se logično pitanje kako onda tumori različitih vrsta ćelija mogu da stimulišu CTL? Verovatan odgovor je da tumorske ćelije bivaju unete od strane profesionalnih APĆ ćelija domaćina.

Slika 2. Indukcija odgovora CD 8+ T ćelija protiv tumora.

Tumorski antigenii mogu biti prepoznati od strane CD8+ T ćelija i od strane CD4+ T ćelija slično bilo kom drugom proteinskom antigenu iskazanom na profesionalnim APĆ. U isto vreme profesionalne APĆ iskazuju kostimulatore koji obezbeđuju drugi signal za aktivaciju T ćelije, to se naziva unakrsna prezentacija, zato što jedan tip ćelije (profesionalne APĆ) prikazuje antigene druge ćelije (tumorske ćelije) i tako aktivira T čimfocite specifične za drugi tip ćelija. Ovaj proces unakrsne prezentacije je iskorišćen za razvijanje metoda vakcinacije protiv tumora. Kada se naivne CD8+ T ćelije diferenciraju u efektorske CTL, one su sposobne da ubiju tumorske ćelije koji iskazuje relevantne antigene bez zahteva za kostimulacijom ili pomoći T ćelije. CTL mogu biti indukovani unakrsnom prezentacijom tumorskih antigena od strane APĆ ćelija domaćina, pri čemu su CTL efikasne protiv samih tumora.
Neki drugi imuni mehanizmi pokazuju ulogu u odbacivanju tumora. Antitumorski odgovor posredovan CD4+ T ćelijama detektovan je kod pacijenata, jer ima malo ubedljivih dokaza da takav odogovor zapravo spečava rast tumora. Ekperimentalna istraživanja su pokazala da su aktivirani makrofagi i ćelije prirodne ubice (natural killers) sposobne da ubiju tumorske ćelije in vitro, ali nije se pokazalo jasnim da li ovi efektrorski mehanizmi imaju zaštitnu ulogu kod jedinki koje boluju od tumora.

Izbegavanje imunog odgovora od strane tumora

Imuni odgovor veoma često ne uspeva da iskontroliše rast tumora, zato što je neefikasan ili zato što tumori razvijaju sposobnost da izbegnu napad imunskog sistema. Imuni sistem je suočen sa velikim izazovom da bude efikasan protiv malignih tumora jer imuni odgovor ima zadatak da ubije sve ćelije tumora dok s druge strane maligni tumori rastu veoma brzo i zbog toga rast tumora jednostavno nadmaši imuni odgovor. Imuni odgovor protiv tumora može biti slab jer su mnogi tumorski antigeni veoma slabo imunogeni, zbog toga što se vrlo malo razlikuju od sopstvwnih antigena.
Tumori koji rastu takođe razvijaju mehanizme izbegavanja imunog sistema (slika 3). Neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji su meta napada imunog sistema, takve tumore nazivamo '' Varijante koje su izgubile antigen '' . Ukoliko izgubljeni antigen nije uključen u održavanju malignih osobina tumora, takvi tipovi tumorskih ćelija nastavljaju da rastu, a shodno tome takvi tumori nastavljaju da se šire. Drugi tumori pak prestaju da iskazuju MHC molekula klase I pa ne mogu da prikazuju antigene CD8+ T ćelijama. Pošto NK ćelije prepoznaju ćelije kojima nedostaju MHC molekuli klase I, oni mogu da ubiju samo one tumore koji ne eksprimiraju ove molekule. Sami tumori takođe mogu da proizvode molekule koji suprimiraju imuni odgovor kakav je naprimer faktor tansformacije rasta beta.

Slika 3. Načini kako tumori izbegavaju imuni odgovor

Imunodijagnostika tumora

Pre i u toku primene terapije bolesnicima sa malignitetima se odredjuje broj, imunofenotipske karakteristike i funkcija limfocita i drugih ćelija u perifernoj krvi, limfnim čvorovima, mononuklearnim infiltratima tumora. Imunodijagnostika obuhvata i odredjivanje tumorskih antigena na tumorskim ćelijama.

1.Ćelijske karakteristike

Kvantifikovanje i imunofenotipizacija

Kvantifikacija različitih subpopulacija limfocita vrši se detekcijom skupine antigena diferencijacije (cluster of differentiation, CD) na membrani pomoću specifičnih monoklonkih antitela (mAt) koja mogu biti neobeležena, nativna, ili obeležena fluorescentnom bojom.
Imunofenotipizacijom se pored pripadnosti subpopulaciji i relativnog broja odredjuju i druge karakteristike jedne subpopulacije, kao što su zrelost i aktivacija.Na jednoj ćeliji se pomoću različitih mAt mogu detektovati istovremeno i do četiri različita površinska i/ili intraćelijska antigena u koliko su obeležena različitim fluorescentnim bojama. Ove analiza se vrše mikroskopom sa UV lampom ili aparatom za protočnu citometriju (FACS – fluorescence activated cell sorter).

Funkcionalni testovi

Proliferativni odgovor na in vitro stimulaciju - Test limfocitne transformacije (TLT) koristi se za procenu proliferativnog odgovora na opšte mitogene ili, redje, na spečifine tumorske antigene. Metode koje se koriste su mitotski indeks (morfološka metoda), ugradnja 3H-timidina (izotopska metoda), MTT (kolorimetrijska metoda). Opšte proliferativne sposobnost T ćelija se procenjuje in vitro stimulacijom biljnim mitogenima, fitohemaglutininom (PHA) i konkavalinom A (ConA). T ćelijska proliferacija zahteva interakciju sa drugom ćelijom koja ispoljava antigen u sklopu “antigen:MHC kompleksa” klase I (za CD8+) ili klase II (za CD4+). CD8 T ćelije proliferišu na specifične
kraće peptide poreklom od intraćelijskih tumorskih antigena, dužine 8-10 a.kis., vezane za MHC I na samim tumorskim ćelijama kao MAGE 1,3, Mart 1 i tirozinaza, poreklom iz melanoma, p 53, MUC 1 i Her-2/neu, poreklom iz karcinoma dojke, E6 i E7 poreklom iz karcinoma cerviksa uterusa, a a neophodna je aktivacija preko CD28 kostimulativnog molekula. CD4+ T ćelije proliferišu u kontaktu sa dužim peptidnim tumorskim antigenima, od 12 do 35 amino kiselina, ekstraćelijskog porekla, eksprimiranih u sklopu MHC II na APĆ. To su, na pr. epitopi u sklopu tirozinaze kod malignog melanoma ili Her-2/neu antigena kod carcinoma dojke. Aktiviranje preko CD40Lje kritično za proliferaciju. Opšta proliferativna sposobnost B ćelija procenjuje se in vitro stimulacijom mitogenima (PWM za T-ćelijski zavisnu B ćelijsku stimulaciju, stafilokoknim proteinom (SpA) za T-ćelijski nezavisnu stimulaciju) ili specifičnim antigenima (tumorski antigeni).
Učestalost specifičnih T ili B ćelija odredjuje se testom limitirane dilucije (limiting dilution assay – LDA).
Citotoksičnost prema ciljnim tumorskim ćelijama - Test citotoksičnosti je najjednostavniji i najbrži bioesej za procenu sposobnosti ubijanja ciljnih ćelija obeleženih radioaktivnim 51-hromom, od strane citotoksičnih ćelija, preko otpuštenog radioaktivnog hroma iz ubijenih ciljnih tumorskih ćelija. U NK ćelijskom citotoksičnom testu koriste se tumorske ćelije: K562 (osetljive), Daudi (slabo osetljive), Raji (rezistentne). Test može biti radioizotopski zasnovan na merenju otpuštanog 51-hroma iz prethodno obeleženih tumorskih ćelija, ili kolorimetrijski, u kome se odredjuje otpušteni intraćelijski enzim (LDH) iz liziranih tumorskih ćelija. Ovim testovima se primarno odredjuje nekroza izazvana sekrecijom perforina. Ovaj tip testa se koristi i za CD8 T ćelijsku citotoksičnost. Makrofagi preko lizozimskih enzima deluju citotoksično. NK, T ćelije i makrofagi mogu ubijati tumorske ćelije i apoptozom koja nastaje vezivanjem Fas liganda na citotoksičnoj za Fas molekul na ciljnoj ćeliji, vezivanjem TNFa i LTa za TNF Rc I na tumorkim ćelijama, delovanjem granzima B, kao i dejstvom slobodnih radikala. Apoptoza se detektuje na protočnom citometru obeležavanjem DNK u ćelijama aneksinom ili propidijum jodidom ili obeležavanjem nastalih DNK fragmenata imunofluorescentno markiranim nukleotidima u TUNEL testu. Morfološke promene karakteristične za apoptozu, kao što je kondenzacija hromatina ili apoptotična telašca, mogu se detektovati na svetlosnom ili elektronskom mikroskopu. Apoptoza se može odrediti elektroforezom nastalih DNK fragmenata.Makrofagi mogu da usmrte tumorsku ćeliju i azot monoksida (NO). Prisustvo NO u makrofagima odredjuje se pomoću Greivess-vog reagensa. ćelije koje poseduju Rc za Fc fragment IgG (Fcg), kao NK, CD8 ćelije i makrofagi, mogu ubiti ciljnu tumorsku ćeliju obloženu IgG antitelima mehanizmom nazvanim “antitelima posredovana ćelijska citotoksičnost” (ADCC). In vitro dodavanjem razblaženog seruma bolesnika, koji sadrži IgG, ciljnim tumorskim ćelijama, a zatim i limfocita, može se izazvati i proceniti ADCC preko otpuštenog radioaktivnog hroma ili kolorimetrijskom metodom.
Fagocitoza - Monociti imaju sposobnost fagocitoze. Za procenu fagocitne sposobnosti monocita koristi se test sa česticama kvasca obojenim neutral crvenom bojom koje monociti ingestiraju. Na taj način se odrdjuje broj fagocitujućih monocita, a preko broja partikula kvasca po monocitu i kapacitet tj. indeks fagocitoze.

2. Solubilni produkti

U imunodijagnostici odredjuje se klasa i kolicina imunoglobulina tj. antitela (At) koja je proporcionalna broju i funkcionalnosti B ćelija, kao i koncentracija citokina u serumu, posle in vitro indukovane produkcije i unutar samih limfocita, što ukazuje na citokinski profil. A Imunoglobulini - Opšti nivo gama globulina se dobija elektroforezom seruma i procenom gamaglobulinske frakcije. Jedino B ćelije produkuju imunoglobuline i nivo specifičnih klasa serumskih imunoglobulina, IgG, IgM, IgA, IgD i IgE, ukazuje na funkcionalni kapacitet B ćelija.

3. Metode određivanja tumorskih antigena

A Opšte metode

a) Genetska metoda – Izolacija gena koji kodira tumorski antigen dobija se izolacijom iRNK iz tumorske Ćelije koja se zatim pretvara u cDNK, klonira u cDNK vektoru i zatim se može ispoljiti transfekcijom u fibroblaste.
b) Biohemijska metoda –Tumorski antigeni vezani za molekule MHC klase I ili II izoluju se prečišćavanjem na imunoafinitetnim kolonama, pri niskim pH vrednostima. Zatim se reverznom tečnom hromatografjom pod visokim pritiskom (HPLC- high pressure liquid chromatography).
c) Ćelijska metoda (CTL) – poznati peptidni tumorski antigeni eksprimiraju se in vitro na APĆ i stimulacijom T ćelija dovode do proliferacije specifi_no senzibilisanih limfocita.
d) Imunohistohemijska metoda identifikuje tumorske antigene na isečcima tumorskog tkiva pomoću specifičnih mAt.

B Metode za odredjivanje tumorskih antigena u serumu

Tumorski antigeni u serumu odredjuju se preko RIA kompetitivnom analizom pomoću obeleženog At, u tečnoj sredini ili vezanog za čvrstu podlogu, na pr. epruvetu, staklene perle itd. Markirajući reagens, najčešće antitelo, je radioaktivno obeležen, obično 125I. Kada se meri vezani obeleženi markirajući antigen, signal (broj otkucaja u minuti) iz obeleženog reagensainverzno je povezan sa koncentracijom neobeleženog antigena u uzorku. Količina antigena u uzorku se odredjuje poredjenjem vezane radioaktivnosti sa standardnom krivom. CEA i AFP su tumor asocirani antigeni koji se najčešće odredjuju u serumu bolesnika sa različitim malignitetima. CEA su mucini koji potiču od maligno transformisnih ćelija sa podtipovima koji su specifični za odredjene vrste tumora:
CA-15-3 za karcinomom dojke, CA- 19-9 za karcinomom pankreasa, CA 50 za karcinoma debelog creva, CA-125 za karcinomom jajnika. Povišen titar AFP povezan je sa malignitetima pankreasa i jetre.

4. In vivo kožni testovi

Kožni testovi kasne preosetljivosti (Tip IV preosetljivost) veoma su korisni u proceni ćelijske imunosti jer reaktivnost na neki antigen ili grupu antigena predstavlja opšti nivo imunokompetentnosti, a nemogućnost reagovanja na bateriju čestih kožnih antigena ukazuje na anergiju.
A) Kožni testovi sa već poznatim antigenima (tetanusni toksin, difterija, streptokok, PPD,
kandida, trihofiton, Proteus mirabilis) omogućavaju merenje lenjirom najveće dimenzije i eritema i induracije posle 24, 48 h i 72 h.
B) Kožni testovi sa antigenima kancerskih vakcina (sintetski analozi tumorskih antigena MAGE, MART1, tirozinaze) koji indukuju T ćelijski imunski odgovor primenjuju se u toku terapije vakcinama da bi se procenio stepen indukovane specifične imunosti na primenjeni antigen.

Imunološki pristup u terapiji malignih tumora

Imuna terapija malignih tumora ima za cilj da pacijentima obezbedi efektorske mehanizme antitumorskog odgovora (antitela i T ćelija), ima ulogu u aktivnoj imuniizaciji pacijenata protiv tumora koje imaju i stimulišu sopstveni antitumorski imuni odgovor pacijenta. Za sada tretman diseminovanih tumora (koji se nemogu hirurški otkloniti) bazira se na hemioterapiji i zračenju, ali ovi postupci dokazuju štetna dejstva na normalna tkiva. Pošto je imuni odgovor visoko specifičan već dugo postoji nada da bi se tumor-specifična imunost mogla koristiti da se tumori otklone selektivno bez povređivanja pacijenta. Jedna od najranijih strategija za imuno terapiju tumora zasnivala se na različitim oblicima pasivne imunizacije, tokom koje su efektorski molekuli ćelije ubrizgavani pacijentima obolelim od malignih tumora. Monoklonska antitela protiv različitih tumorskih antigena, često vezana za potentne toksine, isprobana su u različitim malignim tumorima. Antitela se vezuju za antigene tumora i aktiviraju efektorske mehanizme domaćina, kao što su fagocitoza ili sistem komplemenata, ili isporučuju toksine u tumorske ćelije. Jedno takvo antitelo protiv produkata FER2/neu onkogena, koji je prekomerno eksprimiran u nekim malignim tumorima dojke, odobren je za kliničku upotrebu. Antitela specifična za CD20 molekul koji je iskazan na B ćelijama koriste se za tretman tumora B ćelija obično u kombinaciji sa hemioterapijom. Pošto CD20 molekul nije iskazan na matičnim ćelijama hematopoeze, normalne B ćelije se obnavljaju nakon završetka tretmana ovim antitelom. T limfociti mogu biti izolovani iz krvi ili tumorskih infiltrata pacijenta umnoženi u kulturi uz pomoć faktora rasta i ubrizgani u istog pacijenta. Takve T ćelije pretežno su tumor specifični CTL koji prepoznaju tumor i uništavaju ga. Ovaj pristup nazvan ‘adoptivna ćelijska imuno terapija’’, isproban je u više metastatskih malignih tumora, ali rezultati su varirali među pacijentima i različitim tumorima.

Slika 4. Strategije za stimulaciju antitumorskog imunog odgovora.

Mnoge nove imuno terapije tumora zasnivaju se na stimulaciji imunog odgovora samog domaćina protiv tumora. Jedan način za stimulisanje imunog odgovora protiv tumora je da se pacijnti vakcinišu sopstvenim tumorskim ćelijama ili antigenima tih ćelija. Vakcine mogu biti primenjene kao rekobinantni proteini sa adjuvansima. U poslednje vreme učestalo je gajenje dendritskih ćelija iz pacijenata, izlaganje dendritskih ćelija tumorskim ćelijama ili antigenima tumora i korišćenje tih dendritskih ćelija kao vakcine. Dendritske ćelije koje nose antigene tumora trebalo bi da imitiraju normalan put unakrsne prezentacije i da stvore CTL odgovor protiv tumorskih ćelija. Drugi pristup vakcinaciji koristi plazmide koji sadrže komplementarnu DNK koja kodira tumorski antigen. Injekcija plazmida dovodi do eksprimiranja cDNK u ćelijama domaćina koje preuzmu plazmid uključujući APĆ. Ćelije domaćina produkuju antigen tumora i indukuju specifični odgovor te ćelije. Problemi u identifikaciji imunogenih antigena tumora i razvijanju efikasne vakcine pokazali su da bi najbolja terapijska strategija trebala da omogući pacijentu da oformi sopstveni tumor specifični imuni odgovor i da se u skladu sa tim dizajnira terapija koja bi takav imuni odgovor optimizovala. Jedan način pristupa za postizanje tog cilja jeste onaj kojim se pacijenti tretiraju citokinima koji stimulišu imuni odgovor. U jednom od pristupa gen za citokin može biti eksprimiran u tumorskoj ćeliji korišćen za imunizaciju pacijenata (slika 4). Na ovaj način se teži da odgovor T ćelija protiv tumora bude pojačan. Isti princip predstavlja osnovu eksperimentalnih studija u kojima se kostimulator B7 iskazuje na ćelijama tumora, te se tumorske ćelije koje ekprimiraju B7 koriste kao tumorske vakcine. Eliminacijom normalnih inhibitornih signala jedna je od interesantnih ideja za pospešivanje imunog odgovora od strane domaćina protiv tumora. U nekim animalnim modelima blokiranje inhibitornog receptora T ćelija CTLA4 dovelo je do jakog imunog odgvora protiv presađenih tumora. Mnoge nove strategije za stimulisanje antitumorske imunosti bazirane su na unapređenju našeg razumevanja aktivacije i regulacije limfocita te predstvaljaju racionalana pre nego iskustvena strategije.

L I T E R A T U R A

• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman. Osnovna imunologija funkcionisanje i poremećaji imunskog sistema, drugo obnovljeno izdanje. Data Status, Beograd 2006-2007.
• Kayser. Color atlas of microbiology and immunology. Thieme 2005.
• Gordana Konjević. Imunodijagnostika i Imunoterapija malignih oboljenja. www. belimantilinfo.com

PROČITAJ / PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:

ASTRONOMIJA | BANKARSTVO I MONETARNA EKONOMIJA | BIOLOGIJA | EKONOMIJA | ELEKTRONIKA | ELEKTRONSKO POSLOVANJE | EKOLOGIJA - EKOLOŠKI MENADŽMENT | FILOZOFIJA | FINANSIJE |  FINANSIJSKA TRŽIŠTA I BERZANSKI    MENADŽMENT | FINANSIJSKI MENADŽMENT | FISKALNA EKONOMIJA | FIZIKA | GEOGRAFIJA | INFORMACIONI SISTEMI | INFORMATIKA | INTERNET - WEB | ISTORIJA | JAVNE FINANSIJE | KOMUNIKOLOGIJA - KOMUNIKACIJE | KRIMINOLOGIJA | KNJIŽEVNOST I JEZIK | LOGISTIKA | LOGOPEDIJA | LJUDSKI RESURSI | MAKROEKONOMIJA | MARKETING | MATEMATIKA | MEDICINA | MEDJUNARODNA EKONOMIJA | MENADŽMENT | MIKROEKONOMIJA | MULTIMEDIJA | ODNOSI SA JAVNOŠĆU |  OPERATIVNI I STRATEGIJSKI    MENADŽMENT | OSNOVI MENADŽMENTA | OSNOVI EKONOMIJE | OSIGURANJE | PARAPSIHOLOGIJA | PEDAGOGIJA | POLITIČKE NAUKE | POLJOPRIVREDA | POSLOVNA EKONOMIJA | POSLOVNA ETIKA | PRAVO | PRAVO EVROPSKE UNIJE | PREDUZETNIŠTVO | PRIVREDNI SISTEMI | PROIZVODNI I USLUŽNI MENADŽMENT | PROGRAMIRANJE | PSIHOLOGIJA | PSIHIJATRIJA / PSIHOPATOLOGIJA | RAČUNOVODSTVO | RELIGIJA | SOCIOLOGIJA |  SPOLJNOTRGOVINSKO I DEVIZNO POSLOVANJE | SPORT - MENADŽMENT U SPORTU | STATISTIKA | TEHNOLOŠKI SISTEMI | TURIZMOLOGIJA | UPRAVLJANJE KVALITETOM | UPRAVLJANJE PROMENAMA | VETERINA | ŽURNALISTIKA - NOVINARSTVO

 preuzmi seminarski rad u wordu » » »

Besplatni Seminarski Radovi