OSTALI SEMINARSKI RADOVI
IZ MEDICINE |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Transplantacije
Historijat transplantacija
Historija
transplantacije organa i tkiva seže u daleku prošlost. Hinduski hirurg
Sushruti je oko 600 godine p.n.e. izvršio autolognu transplantaciju
kože lica. Cosma i Damian su u I vijeku transplantirali
nogu pokojnika osobi kojoj je amputirana noga. U XV vijeku možemo naći
zapise o pokušajima transfuzije krvi i transplantacije zuba. O presađivanju
kože postoji zapis iz 1880. godine. Moderna transplantacije počinje krajem
XVIII stoljeća kada je Hunter uspješno zamijenio premolar čoveka.
Prve transfuzije krvi rađene su u XVII veku, rezultati su bili loši i
uvođenje transfuzije u praksu odgođeno za 150 godina. Transplantacija
kao tehnika se počela intenzivno izučavati od početka 20-og stoljeća.
Tokom prve polovice stoljeća eksperimentisalo se sa velikim brojem neuspješnih
transplantacijskih tehnika.
Konačno, 23. decembra 1954.godine dr. Joseph E. Murray iz Bostona
obavio je prvu uspješnu transplantaciju bubrega. Bila je to transplantacija
između jednojajčanih blizanaca koja je rezultirala 8 godišnjim preživljenjem
transplantata. Nakon toga dr. Murray je uspostavio i upotrebu zračenja
i imunosupresivne terapije kod nesrodnih darivatelja što je značajno utjecalo
na produženje preživljenja transplantata.
Hronološki pregled prvih uspješnih transplantacija organa:
• 1905. rožnjača (Eduard
Konrad Zirm, Olomouc Češka Republika)
• 1954. bubreg (Joseph Murray, Boston, SAD)
• 1966. gušterača (Richard Lillehei i William Kelly, Minnesota,
SAD)
• 1967. jetra (Thomas Starzl, Denver, SAD)
• 1967. srce (Christiaan Barnard, Cape Town, JAR)
• 1981. srce/pluća (Bruce Reitz, Stanford, SAD)
• 1983. režanj pluća (Joel Cooper, Toronto, Kanada)
• 1987. pluća (Joel Cooper, Toronto, Kanada)
Godine 1956. dr. E. Donnall Thomas izveo je prvu uspješnu transplantaciju koštane srži. Njegov pristup se temeljio na primjeni imunosupresivnih lijekova kako bi se spriječilo da imunološke stanice iz koštane srži darivatelja napadnu tkiva domaćina. Kao rezultat, matične stanice iz koštane srži bile su u mogućnosti obnoviti koštanu srž domaćina i započeti proizvodnju novih krvnih stanica. Ova metoda postala je tako standard u terapiji leukemija, aplastične anemije i ostalih bolesti krvotvornog sustava.
Šta je transplantacija?
Transplantacija predstavlja zamjenu nefunkcionalnog organa putem hiruške intervencije. Ovakve procedure se najčešće izvode kod životno ugroženih osoba (npr. kardiomiopatija) i nešto rjeđe u cilju poboljšanja osnovnog kvaliteta života kod hroničnih bolesti koje se mogu tretirati na ovaj način.Transplantaciona medicina zahtjeva posebnu edukaciju osoblja, specijalnu opremu i sveobuhvatno preoperativno i postoperativno nadgledanje pacijenta, kako bi se mogućnost odbacivanja organa svela na najmanju moguću mjeru. Najvažniji faktor u aktu transplantacije je donor.
Donor
Ustanova može biti vrhunski opremljena i osposobljena za sve vrste transplantacije
organa, ali ih neće moći učiniti ako nema organizirani sistem detekcije
donora. Postoje dva osnovna tipa donora organa ili tkiva:
1. Živi donor – obično neko iz porodice; može se donirati
jedan parni organ (bubreg), dio organa (desni, lateralni segment jetre)
ili tkiva (koštana srž).
2. Kadaverični donor – može se smatrati svaka umrla osoba
koja se za života nije izričito protivila donaciji organa. Time se velik
broj umrlih osoba može smatrati mogućim donorima organa ili tkiva.
U odnosu na uzrok smrti i okolnosti pod kojim je ona nastupila, postoje
tri različita tipa kadaveričnih donora:
a) davatelji s moždanom smrću (donori s kucajućim srcem,
heart-beating donori),
b) davatelji koji su umrli od kardiopulmonalnog zastoja (CPA
donors),
c) davatelji s nekucajućim srcem (non-heart-beating donori,
NHB donori).
Pod a) spadaju svi pacijenti s utvrđenom moždanom smrću koja je najčešće
nastupila nakon ireverzibilne moždane lezije (teška kraniocerebralna trauma,
moždano krvarenje, anoksično-hipoksična encefalopatija itd.). Oni su potencijalni
donori svih organa (bubreg, jetra, srce, pluća, pankreas i crijevo) i
tkiva (kornea, koža, kost, ligamenti, tetive, srčani zalisci).
Pod b) najbrojnija skupina - tu spadaju sve osobe koje su umrle, bilo
u bolnici, bilo izvan nje, od nepovratnog cirkulacijskog zastoja bez obzira
na njegov uzrok. Oni mogu biti samo donori tkiva.
Pod c) može se smatrati podgrupom grupe b), ali gdje je moguće posebnom
tehnikom i educiranim kadrom u što kraćem vremenu (općenito ispod 30 minuta)
eksplantirati organ. Tu je važno da je vrijeme tople ishemije što kraće
(topla ishemija – vrijeme od nastupa smrti odnosno kardiocirkulacijskog
aresta do uspostave nove perfuzije organa; hladna ishemija – vrijeme od
uspostave nove perfuzije do implantacije organa).
Najveći broj davatelja (uključujući i žive donore) je iz grupe s moždanom
smrću i kreće se zavisno o pojedinoj državi: od 70 - 98% svih transplantacija.
Donori s moždanom smrću
Sve osobe sa moždanom smrću možemo smatrati potencijalnim donorima, stoga
koordinator mora detektirati sve pacijente sa moždanom smrću i s obzirom
na profil donora postavljati neka pitanja:
- tko je potencijalni donor?
- koje patološke promjene ima?
- gdje se najčešće nalazi?
- koliko ih ima? itd.
Profil donora sa moždanom smrću
Moždana smrt najčešće nastupa zbog :
- cerebrovaskularne lezije - 48%
- kraniocerebralne traume - 32%
- anoksično-ishemične lezije mozga - 13%
- moždanih tumora - 4%
- ostalo - 3%
Koordinator mora detektirati sve pacijente koji ulaze u bolnicu s ovim
promjenama, a zatim uže procijeniti sve one kojima je Glasgow koma score
(GCS) ispod 7. Takvi se pacijenti, s obzirom na potrebnu respiratornu
potporu, nalaze u JIL-ovima (Jedinica intenzivnog liječenja). Stoga koordinator
treba imati nadzor nad takvim jedinicama i u svakom slučaju uspostaviti
dobar odnos sa osobljem, jer su oni prvi koji mogu dojaviti svaku klinički
nastalu moždanu smrt.
Jednom kad se utvrdi moždana smrt, do donacije organa treba proći nekoliko
stepenica koje ne trpe improvizaciju. Kao prvo treba napraviti pažljivu
kliničku evaluaciju donora, da isključimo potencijalni rizik za primaoca.
Dalje treba zadovoljiti sve mediko-legalne uvjete u vezi dokazivanja moždane
smrti. Treba paziti na hemodinamsku stabilnost donora da bi vrijednost
doniranih organa bila što bolja, i na kraju treba obaviti razgovor s porodicom
i isključiti bilo kakvu legislativnu prepreku. Taj proces obično traje
od 12-48 sati (od dokazivanja moždane smrti do eksplantacije organa);
zahtijeva striktno pridržavanje protokola, nadzor i učestvovanje koordinatora
u svim fazama, isključuje improvizaciju i preskakanje neke od gore spomenutih
stepenica.
Transplantat
Kod transplantacija, kao transplantat može se koristiti:
1. Autotransplantat je transplantat kojemu je donor ujedno
i primatelj (npr. presađivanje kože sa jednog dijela tijela na drugi).
2. Izotransplantat je transplantat čiji su donor i primatelj
isti s obzirom na tkivne srodnosti što podrazumijeva transplantaciju između
jednojajčanih blizanaca.
3. Alotransplantat je transplantat koji se prenosi s
jednog bića na drugo u istoj vrsti (npr. s jednog čovjeka na drugog),
ali genetički različitih.
4. Ksenotransplantat je transplantat čiji donor i primatelj
pripadaju različitim vrstama (npr. prenošenje sa životinje na čovjeka).
Transplantati mogu biti smješteni na anatomski normalnu poziciju (ortotopno)
ili drugu prikladnu poziciju (heterotopno). U kliničkoj transplantaciji
koriste se transplantati od živih srodnih darivatelja, živih nesrodnih
darivatelja i od umrlih davatelja.
• Srce (samo od preminule osobe)
• Pluća (od preminule ili žive osobe)
• Bubreg (od preminule ili žive osobe)
• Jetra (od preminule ili žive osobe)
• Gušterača (samo od preminule osobe)
• Crijeva (od preminule ili žive osobe)
• Želudac (samo od preminule osobe)
• Rožnjača (samo od preminule osobe)
• Koža (od preminule ili žive osobe)
• Langerhansova ostrvca (samo od preminule osobe)
• Koštana srž (od žive osobe)
• Krv (od žive osobe)
• Krvni sudovi (samo od preminule osobe)
• Srčani zalisci (samo od preminule osobe)
• Kost (od preminule ili žive osobe)
Kod svih primatelja organa postoji rizik od odbacivanja transplantata.
Imunološki sistem primatelja prepoznaje transplantat kao strano tijelo
te ga nastoji uništiti. Također transplantat koji sadrži stanice imunološkog
sistema može izazvati komplikaciju znanu kao GvHD (graft vs. host disease).
Rizik od takvih vrsta komplikacija smanjen je tzv. pretransplantacijskim
probirom i upotrebom imunosupresivne terapije tijekom i nakon transplantacije.
Kod pretransplatacijskog probira primatelji i darivatelji organa testiraju
se na HLA antigen i ABO antigene. Primatelji se testiraju na presenzitizaciju
na antigene darivatelja.
Provođenje HLA tkivne tipizacije najvažnije je kod presađivanja bubrega
i najčešćih vrsta presađivanja krvotvornih matičnih stanica.
Postupci prije transplantacije
Kada se pronađe potencijalni organ ili tkivo za transplantaciju, prvo
se rade testovi podudarnosti transplantata i primatelja:
• Podudarnost veličine transplantata i organa koji se mijenja
• Podudarnost krvnih grupa i
Rh faktora donora i primatelja
• Podudarnost ABO antigena i HLA (Ljudski leukocitni antigen)
Prije transplantacije primatelj prolazi kroz postupak kondicioniranja
koji je dizajniran s namjerom da ukloni abnormalne i kancerozne krvne
stanice i suprimira imunološki sistem bolesnika kako bi se spriječila
pojava GvHD. Kondicionirajući režim je individualnog karaktera i ovisi
o vrsti bolesti, bolesnikovoj dobi, zdrastvenom statusu i o izvoru darivateljevih
matičnih stanica. Radi se o kombinaciji hemoterapije i/ili zračenja i
imunosupresivne terapije (Thymoglobulin).
Najčešće se primjenjuju:
• Ciklofosfamid u kombinaciji sa zračenjem (Cy/TBI)
• Busulfan i ciklofosfamid (Bu/Cy)
• Fludarabin i busulfan (Flu/Bu)
• Ciklofosfamid
• Bilo koji od gore navedenih sa ili bez ATG (Thymoglobulin)
Rehabilitacija bolesnika poslije transplantacije
Transplantirani bolesnici se trebaju čuvati svih vrsta infekcija: bakterijskih,
virusnih i gljivičnih. Uvođenjem imunosupresijske terapije smanjuje se
imunološka reaktivnost primatelja prema presađenom organu, ali takva terapija
nije selektivna, pa je smanjen imunološki odgovor i prema svim patogenim
organizmima. Zbog toga raste mogućnost razvoja različitih infekcija. U
ranom posttransplantacijskom periodu treba izbjegavati veće skupine ljudi,
a trajno treba pokušavati izbjeći kontakt s osobama oboljelim od infektivnih
bolesti. Potrebno je održavati ličnu higijenu, redovno mokriti i unositi
dovoljnu količinu tekućine.
Većina transplantiranih bolesnika nakon oporavka od operativnog zahvata
može nastaviti s normalnom fizičkom aktivnošću. Preporučuje se umjerena
tjelovježba i to bez značajnijeg naprezanja trbušne muskulature, osobito
tokom prvih nekoliko mjeseci nakon transplantacije, kako ne bi došlo do
razvoja hernije u području operativnog reza.
Tjelesnu aktivnost treba prilagoditi vlastitim mogućnostima i izbjegavati
pretjerane napore. Ne preporučuju se ekstremni sportovi, a najbolja tjelovježba
je šetnja, koju treba preporučiti svim transplantiranim bolesnicima. Treba
izbjegavati okolnosti u kojima bolesnik osjeća pritisak ili zatezanje
u području transplantata. U takvim situacijama treba učiniti pauzu i promijeniti
položaj (ležati).
Tjelovježba je važan faktor u prevenciji debljine, koja predstavlja značajan
problem velikom broju transplantiranih bolesnika. Važna je i u regulaciji
šećera u krvi i metabolizma općenito. Preporučuje se vježbati na svježem
zraku.
Komplikacije transplantacije
Odbacivanje
Odbacivanje solidnih organa može biti hiperakutno, ubrzano, akutno i
hronično (kasno).
Ove kategorije mogu se djelimično preklapati u vremenskom pogledu ali
se mogu jasno razlikovati na osnovu histopatološkog nalaza.
-Hiperakutno odbacivanje događa se u roku 48 sati od
transplantacije i uzrokovano je prethodno prisutnim komplement-fiksirajućim
protutijelima na antigene transplantata (presenzitizacija). Hiperakutno
odbacivanje je karakterizirano trombozom malih žila i infarktom transplantata.
Danas je to vrlo rijetka pojava zbog poboljšanog postupka predtransplantacijskog
probira.
-Ubrzano odbacivanje događa se 3 do 5 dana nakon transplantacije
i uzrokovano je prethodno prisutnim komplement-nefiksirajućim protutijelima
na antigene transplantata.Histopatološki je karakterizirano ćelijskim
infiltratom sa ili bez promjena na krvnim žilama. U terapiji ovog stanja
se koriste visoke doze kortikosteroida i poliklonalna protutijela.
-Akutno odbacivanje predstavlja oštećenje presadka 6
dana do 3 mjeseca nakon transplantacije uzrokovano reakcijom hiperosjetljivosti
na antigene. Akutno odbacivanje predstavlja oštećenje transplantata 6
dana do 3 mjeseca nakon transplantacije uzrokovano reakcijom odgođene
hiperosjetljivosti na antigene tkivne podudarnosti transplantata. Ova
reakcija je posredovana T-stanicama. Akutno odbacivanje karakterizirano
je mononuklearnom staničnom infiltracijom sa različitim stupnjevima krvarenja,
edema i nekroze. Krvne žile obično nisu oštećene premda je žilni endotel
primarno pogođen. Kod terapije akutnog odbacivanja se također koristi
intenzifikacija imunosupresivne terapije (pulsevi kortikosteroida i poliklonalna
antitijela).
Infekcije
Imunosupresivi, sekundarne imunodeficijencije udružene s otkazivanjem
organa i hirurški postupak čine transplantirane bolesnike podložnijima
infekcijama.
Rijetko i presađeni organ može biti izvorom infekcije (npr. citomegalovirus,
CMV)
Najčešći simptom je groznica. Groznica može biti i znak akutnog odbacivanja
no u tom slučaju postoje i ostali simptomi disfunkcije transplantata.
U prvom mjesecu nakon transplantacije većina infekcija su tzv. hospitalne
infekcije (npr. bakterije roda Pseudomonas kao uzročnici upale pluća,
gram-pozitivne bakterije koje uzrokuju infekciju rana itd...)
Oportunističke infekcije obično nastaju 1 do 6 mjeseci nakon transplantacije.
Prema uzročniku infekcije možemo ih podijeliti na bakterijske (npr. listerioza),
virusne (uzročnik CMV, EBV, VZV ili hepatitis B ili C virus), gljivične
(npr. aspergiloza) ili parazitske (npr. toksoplazmoza, tripanosomiaza).
Nakon otprilike 6 mjeseci rizik od infekcije se vraća na normalu.
Karcinomi
Dugotrajna imunosupresija povećava učestalost virusima induciranih karcinoma,
posebno karcinoma skvamoznih i bazalnih stanica, limfoproliferativne bolesti
(B-stanični non-Hodgkin limfom), anogenitalni karcinom i Kaposijev
sarkom.
Terapija je ista kao i kod bolesnika koji ne primaju imunosupresiju.
Ostale komplikacije
Imunosupresivi (posebno kortikosteroidi i kalcijneurinski inhibitori)
povećavaju koštanu resorpciju i rizik od osteoporoze. Iako se ne primjenjuju
rutinski, upotreba lijekova kao što su vitamin D i bisfosfonati nakon
transplantacije mogu igrati ulogu u prevenciji koštane bolesti.
Izostanak rasta kod djece zbog upotrebe koritkostroida može se ublažiti
smanjenjem doze do razine koja još uvijek ne dovodi do odbacivanja transplantata
Upotreba kalcijneurinskih inhibitora i kortikosteroida dovodi i do hiperlipidemije
što na duži rok rezultira sistemskom aterosklerozom
GVHD (graft versus host disease) odnosno odbacivanje presadka hematopoetskikh
matičnih stanica događa se kada T-stanice davatelja reagiraju protiv primateljevih
antigena. GVHD je primarno komplikacija koja se događa kod transplantacije
koštane srži odnosno hematopoetskih matičnih stanica.
Kontraindikacije za transplantacijski postupak
Apsolutne kontraindikacije za transplantaciju su prvenstveno aktivna infekcija, karcinom i trudnoća. Relativne kontraindikacije su dob iznad 65 godina, loš nutritivni status, HIV infekcija, multiorganska insuficijencija i visoka vjerojatnost nepridržavanja liječničkih uputa. Dakako, odluka o podobnosti bolesnika sa relativnim kontraindikacijama može se razlikovati od centra do centra.
Imunosupresijska terapija
Imunosupresivi su lijekovi koji sprječavaju odbacivanje transplantata i njihova upotreba primarno utiče na uspjeh transplantacije. Oni djeluju na imunološki sustav u cjelini što dovodi i do raznih posttransplantacijskih komplikacija. Imunosupresija se provodi kontinuirano i nakon samog transplantacijskog postupka. Početne visoke doze snizuju se tokom nekoliko prvih sedmica, te se nastavlja terapija održavanja niskim dozama.
Kortikosteroidi
Mehanizam djelovanja kortikosteroida je složen. Većina organa kod sisara
ima tzv. glukokortikoidne receptore. Vezanjem na GK-receptore utiču na
sintezu DNK i RNK, inhibiraju sekreciju interleukina-1 (IL-1) iz makrofaga
i interleukina-2 (IL-2) iz T-stanica sprječavajući na taj način ćelijski
odgovor.
Uobičajeno se daju visoke doze kortikosteroida tokom transplantacijskog
postupka, te se postupno snižavaju do doze održavanja odnosno prekida.
Kalcijneurinski inhibitori
Kalcijneurinski inhibitori predstavljaju osnovu imunosupresijske terapije
održavanja. Terapija ovim lijekovima započinje tokom transplantacije i
nastavlja se cijelo vrijeme trajanja transplantata.
Ovi lijekovi blokiraju transkripcijske procese potrebne za produkciju
citokina, odnosno aktivaciju i proliferaciju citotoksičnih T-stanica odgovornih
za ćelijsku reakciju.
Ciklosporini
Ciklosporin se najčešće koristi kod transplantacije srca i pluća. Najčešće
se koristi u kombinaciji sa ostalim vrstama imunosupresiva (npr. azatioprin,
prednisolon) kako bi se mogao primjeniti u nižim, manje toksičnim dozama.
Početna doza se ubrzo po transplantaciji snižava na dozu održavanja.
Najčešća nuspojava je nefrotoksičnost. Također je učestalija i pojava
nekih vrsta limfoma. Od ostalih nuspojava tu su hepatotoksičnost, refraktorna
hipertenzija, povećana učestalost ostalih tumora, hipertrofija desni i
hirzutizam (pojačana dlakavost).
Antimetaboliti
Antimetaboliti svojom hemijskom strukturom nalikuju na osnovne građevne
elemente DNK, ćelijske metabolite (purinske i pirimidinske baze, folnu
kiselinu). Na taj način interferiraju sa sintezom istih i sprečavaju proliferaciju
(razvoj) B i T ćelija.
Azatioprin i mikofenolat mofetil su najpoznatiji predstavnici ove skupine
lijekova. Njihova primjena obično započinje tokom same transplantacije
i nastavlja se za cijelo vrijeme trajanja transplantata.
Od ozbiljnih nuspojava najučestalije su supresija koštane srži, mučnina,
povraćanje, a rijetko i hepatitis.
mTOR inhibitori
Ovi lijekovi blokiraju mTOR (mammalian target of rapamycin) kinazu koja je ključni enzim u procesu diobe stanica. Svojim mehanizmom djelovanja oni se nadopunjavaju sa kalcijneurinskim inhibitorima. Glavni predstavnici ove skupine su sirolimus i everolimus.
Poliklonalna antitijela
U upotrebi su još sinonimi, anti-limfocitni globulini (ALG) i anti-timocitni globulini (ATG). Poliklonalna antitijela su ustvari imunoglobulini (Ig) proizvedeni iz krvi imuniziranih životinja (najčešće konj ili zec). Koriste se visoko pročišćene serumske frakcije kako bi se smanjila učestalost neželjenih pojava (prije svega anafilaksije, serumske slabosti i glomerulonefritisa). Ta antitijela su usmjerena protiv staničnog imuniteta čovjeka odnosno humanih limfocita ili ćelija timusa (T-stanice, B-stanice i plazma-stanice). Upotreba ALG-a ili ATG-a smanjuje mogućnost pojave akutnog odbacivanja transplantata i produžava preživljenje transplantata. Njihova upotreba također omogućuje kasnije uvođenje ciklosporina što smanjuje njegovu nefrotoksičnost.
Monoklonska antitijela mAB
Obzirom na mehanizam djelovanja postoje dvije osnovne skupine mAB. Prva skupina su deplecijska mAB koja dovode do destrukcije limfocita (muromonab-CD3, alemtuzumab), dok je druga skupina usmjerena na blokadu specifičnih mehanizama imunološkog odgovora ali ne uzrokuju destrukciju limfocita; nedeplecijska mAB (daclizumab, basiliksimab)
Literatura
• Transplantacija tkiva i organa – Medicinski fakultet Zagreb, Katedra
za fiziologiju- Prof. dr Milan Taradi
• Detekcija, selekcija i evaluacija donora – Dr. Božidar Krstulović
• Rehabilitacija bolesnika - Dr. Diana Lovrenčić, spec. interne medicine
• Imunosupresivi u terapiji - Dr. sc. Nikolina Bašić Jukić, dr. med.
• Komplikacije transplantacije - Mr. sc. Nikola Janković, dr. med.
preuzmi
seminarski rad u wordu » » »
