ATEROSKLEROZA

Ateroskleroza je dugotrajan, hroničan patofiziološki proces koji se odvija u zidovima krvnih sudova i dovodi do taloženja holesterola i stvaranja aterosklerotskih plakova. Odavno se zna da je ateroskleroza posledica poremećaja u metabolizmu lipida, dok novija ispitivanja ukazuju da je ona posledica i poremećaja hemostaze, kao i da je to inflamatorni proces jer je u subendotelnom prostoru uočeno prisustvo brojnih medijatora inflamacije.
Ateroskleroza, kao problem od globalnog značaja, obuhvata sva vaskularna oboljenja sa zadebljanjem i otvrdnućem arterijskog zida. Primarno nastaje u intimi aorte, njenim velikim i širokim ograncima, arterijama donjih ekstremiteta, kao i koronarnim i cerebralnim arterijama.
Brojna istraživanja u okviru epidemioloških studija kao što je Frammingham studija, utvrdila su da su hiperholesterolemija, hipertenzija, dijabetes, kao i faktori načina života, koja uključuju stres, fizičku neaktivnost i pušenje, glavni faktori rizika za razvoj ateroskleroze.
Epidemiološke studije su pokazale da je uprkos ishrani bogatoj mastima, učestalost smrtnog ishoda od koronarne arterijske bolesti relativno manja u Francuskoj nego u SAD i u drugim zapadnim zemljama. Odnos između konzumiranja crvenog vina i smrtnosti u SAD-u, uzet je kao osnova za Francuski paradoks.
Pojam "francuski paradoks" odnosi se na pojavu, da kod stanovnika južne Francuske nailazimo na manje kardiovaskularnih bolesti iako ishrana, u proseku, sadrži veću količinu zasićenih masti nego prosečna ishrana stanovništva ostalih razvijenih zemalja.
Početna istraživanja tog fenomena pokazuju da konzumiranje umerene količine alkohola, posebno vina, može smanjiti rizik od bolesti srca i do 40 %. Istraživanja antioksidativnih delovanja crvenog vina pokazala su da crveno vino i izolovani polifenoli crvenog vina inhibiraju oksidaciju LDL-holesterola, prekidajući prvi korak stvaranja aterogeneze.
Pretpostavlja se da polifenolni antioksidansi, kao što su flavonoidi u crvenom vinu, zajedno sa antioksidansima iz maslinovog ulja i svežeg voća i povrća, kojim je bogata mediteranska kuhinja, mogu osigurati zaštitu protiv koronarnih bolesti srca.

2. Biohemijske i ćelijske promene u razvoju ateroskleroze

Ateroskleroza je u osnovi multifaktorska i poligenska bolest i razvija se i pre kliničke manifestacije.
Tiha klinička faza bolesti javlja se u obliku zapaljenjskog odgovora (monocitno/makrofagna inflamacija) i vodi obrazovanju aterosklerotskog plaka, koji se sastoji od kristala holesterola, limfocita, proliferisanih glatkih mišićnih ćelija, penastih ćelija, proteoglikana i ostataka ćelija, kao i akumulacije vezivno-tkivnih proteina.
Kasnija faza bolesti se manifestuje kalcifikacijom arterije, zadebljanjem fibrozne kape, pa i rupturom plaka koja dovodi do mikroembolija, izliva krvi i intravaskularne tromboze.
Do različitih biohemijskih i ćelijskih dešavanja u toku razvoja bolesti dovode i različiti patofiziološki faktori kao što su: dijabetes, hipertenzija, hiperholesterolemija itd.

3. Zadebljenje intime i formiranje plaka

Proces ateroskleroze započinje oštećenjem endotelnih ćelija različitog stepena, koje može biti izazvano brojnim noksama, kao što su: oksidativni stres, genetske promene, povišen nivo homocisteina u plazmi, infektivni mikroorganizmi, kao i povišen nivo LDL čestica i njihova modifikacija: slobodni radikali izazvani pušenjem cigareta, hipertenzijom i diabetes mellitus-om, ili kombinacije ovih i drugih faktora.
Krajnji rezultat disfunkcije endotela usled oštećenja je: povećana propustljivost endotela, neuravnoteženost između vazokonstriktornih i vazodilatatornih faktora endotela, povećana ekspresija adhezionih molekula, oslobađanje hemotaktičkih i faktora rasta koji vode do debljanja intime i formiranja plaka. Adhezivnost endotela za leukocite i trombocite se povećava. Oštećenje takođe indukuje ispoljavanje prokoagulantnih, umesto antikoagulantnih osobina endotela.
Ukoliko inflamatorni odgovor nije efikasan u neutralizaciji i uklanjanju uzročnih agenasa, on se nastavlja bez ograničenja, stimulišući migraciju i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija u područje inflamacije dovodeći do zadebljanja arterijskog zida. Zadebljanje zida se kompenzuje postepenom dilatacijom krvnog suda, tako da je u ovoj fazi lumen arterije još uvek nepromenjen.
Granulociti su retko prisutni tokom bilo koje faze aterogeneze. Kontinuirana inflamacija rezultira povećanjem broja makrofaga i limfocita, koji migriraju iz krvi, umnožavaju se unutar lezija i oslobađaju hidrolitičke enzime, citokine, hemokine i faktore rasta (VCAM-1, vaskularni ćelijski adhezivni molekul-1, ICAM-1, međućelijski adhezivni molekul-1, E-selektin, proinflamatorni citokini kao što su: faktor nekroze tumora-alfa (TNF- a), interleukin (IL) - 1, IL - 4 , IL - 6 i interferon - у), koji doprinose daljem oštećenju.
Nagomilavanje holesterola u makrofagama i glatkim mišićnim ćelijama vremenom izaziva nastanak morfoloških promena tzv. masnih tačaka i pruga na zidovima krvnih sudova. Ove promene neznatno sužavaju lumen, ne izazivaju kliničke simptome i reverzibilne su ukoliko se obnovi integritet endotela. Međutim, hronična oštećenja endotela vode nagomilavanju glatkih mišićnih ćelija, makrofaga, lipida i vezivnog tkiva u intimi, pa dolazi do deformiteta arterijskog zida i formiranje plaka.

4. Hiperholesterolemija. Modifikovani lipidi i lipoproteini. Formiranje masnih naslaga

Hiperholesterolemija udružena sa povišenim nivoima aterogenih lipoproteina LDL i VLDL u krvi, vodi ka hroničnom prisustvu LDL čestica u arterijskom zidu. Ove LDL čestice mogu biti modifikovane oksidacijom (u oksidativnom stresu), glikozilacijom (u dijabetesu), agregacijom ili inkorporacijom u imune komplekse i smatraju se glavnim uzrokom oštećenja endotela i glatkih mišića koji leže ispod endotela.
Kada LDL partikule penetriraju u intimu arterije, one bivaju zarobljene od glikozaminoglikana i izložene slobodnim radikalima iz susednih ćelija. Oksidativna modifikacija LDL-a obuhvata oksidaciju svih klasa lipida (sterola, masnih kiselina u fosfolipidima, holesterolskih estara i triglicerida) i proteinskih čestica.
Lipoksigeneza makrofaga, mijeloperoksidaza i NADPH-oksidaza su glavni izvori produkcije reaktivnih oksigena, kao što su lipidni peroksidi, oksisteroli, malondialdehid i 4-hidroksinonenal, što može promeniti lizil ostatak apolipoproteina B-100 (apoB100), glavnog proteina LDL-a, koji onda menja svoju funkciju i ne vezuje se više za LDL-receptore.
Time se objašnjava uloga oksidovanog LDL (oxLDL) u sledu događaja koji obuhvata: aktivaciju endotelnih ćelija, privlačenje monocita iz cirkulacije, adheziju za endotelne ćelije i prodor u subendotelne slojeve zida, gde se diferenciraju u makrofage i eventualno, postaju penaste ćelije. Sama oxLDL je hemotaktički agens za monocite i T ćelije.
Humani endotelni receptor koji posreduje preuzimanje oxLDL pripada C tipu familije lektina -LOX-1 (lectinlike oxLDL receptor-1). Prva opisana proaterogena osobina oxLDL bila je sposobnost da indukuje akumulaciju holesterola u makrfagama. Naime, oxLDL čestice u arterijskom zidu, vezuju se za specifična mesta na površini makrofaga, koja su identifikovana kao "scavenger" receptori klase A (SRA).
Međutim, makrofagi ne poseduju regulatorne mehanizme nadzora nad ulaskom holesterola iz LDL čestica, pa postaju prepunjeni holesterolskim estrima i pretvaraju se u tzv. penaste ćelije.
Utvrđeno je da oxLDL čestica poseduje mitogena svojstva i sposobna je da indukuje rast makrofaga. Nakon preuzimanja oxLDL posredstvom "scavenger" receptora klase A, nastaje aktivacija protein-kinaze C i sledstvena sekrecija GM-CSF (granulocyte-monocyte colony-stimulating factor). Pored proliferativne uloge, "scavenger" receptori klase A posreduju u rezistenciji makofaga na apoptozu. Isto tako, faktori koji podstiču ekspresiju PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) u primarnim makrofagima i monocitnim ćelijskim linijama, modifikuje aktivnost makrofaga i redukuje inflamatorni odgovor. Sa druge strane, inflamatorni odgovor značajno utiče na kretanje lipoproteina unutar arterijskog zida.
Modifikovani apoB-100 se preuzima od strane ''scavenger'' receptora (receptori hvatači) na makrofagama, dovodeći do formiranja penastih ćelija i rezultira masnim naslagama, dok medijatori inflamacije (TNF,IL-1,M-CSF) povećavaju vezivanje LDL za endotel i glatke mišićne ćelije i povećavaju transkripciju gena za LDL-receptore.

5. Formiranje lipidnog jezgra

Glavni stimulus za proizvodnju i oslobađanje citokina (TNF-a,IL-1p,IL-8), kao i citotoksičnih supstanci, je preuzimanje oxLDL-a od strane makrofaga, što dovodi do zapaljenskog odgovora. Citokini uzrokuju prikupljanje makrofaga, T-ćelija i glatkih mišićnih ćelija, kao i povećanu ekspresiju adhezionih molekula endotela, a citotoksične supstance oksiduju delove LDL-a u intimi i dovode do njihovog preuzimanja od strane makrofaga. Nastavak ovog procesa dovodi do konverzije penastih ćelija u lipidni bazen i formira se lipidno jezgro aterosklerotskog plaka.

6. Migracija i proliferacije glatkih mišićnih ćelija

Rano u genezi aterosklerotičnog plaka, glatke mišićne ćelije u mediji, podvrgnute mitogenoj stimulaciji, menjaju fenotip, gube kontraktilne elemente i stiču sposobnost da se replikuju i migriraju unutar arterijskog zida. One vrše invaziju intime, gde doprinose progresivnoj hiperplaziji usled ekscesivne replikacije i taloženja fibroznog vezivnotkivnog matriksa.
Bazični fibroblastni faktor rasta (bFGF- basic fibroblast growth factor) inicira proliferaciju glatkih mišićnih ćelija, dok trombocitni faktor rasta (PDGF- platelet derived-growth factor) posledičnu migraciju glatkih mišićnih ćelija ka intimi.
Proizvodi formirani oksidacijom LDL-a i oslobođeni iz njih (lizofosfatidilholin i lizofasfatidinska kiselina) stimulišu proliferaciju glatkih mišićnih ćelija, agregaciju trombocita, povećava se intraćelijska koncetracija Ca2+ i tako izazivaju formiranje aterosklerotskog plaka.
OxLDL je sam po sebi toksičan za makrofage, doprinosi razvoju zapaljenja i prouzrokuje formiranje nekrotičkog jezgra u uznapredovanim aterosklerotskim lezijama. Lipidne kapljice oslobođene iz mrtvih makrofaga su fagocitovane od strane glatkih mišićnih ćelija, što dovodi do razvoja penastih ćelija,glatkih mišićnih ćelija.
Proliferacija intime i akumulacija matriksa pojavljuje se pod uticajem trombocit-derivisanog faktora rasta, TGF-R, angiotenzina II i IGF-1 (insuline-like growth factor-1). TGF-p stimuliše preuzimanje L-arginina u glatkim mišićnim ćelijama i usmerava njegov metabolizam ka L-ornitinu. Angiotenzin II verovatno posredstvom mitogen-aktivirane proteinske kinaze izaziva rast i migraciju glatkih mišićnih ćelija.
Proinflamatorni citokini IL-1R, IL-4, IL-8, kao i gubitak inhibitora faktora rasta (NO iz endotelnih ćelija i heparin-sulfat proteoglikan), mogu indukovati migraciju i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.

7. Trombociti

Trombociti mogu adherirati za disfunkcionalni endotel i mogu biti izloženi subendotelnom kolagenu i makrofagima. Kada se aktiviraju, trombociti oslobađaju svoje granule koje sadrže citokine i faktore rasta, a oni zajedno sa trombinom doprinose migraciji i proliferaciji glatkih mišićnih ćelija i monocita. Aktivacija trombocita vodi oslobađanju arahidonske kiseline, koja može biti transformisana u prostaglandine i tromboksan A2, jedan od najmoćnijih vazokonstriktornih i trombocit-agregirajućih supstanci, ili u leukotriene, koji mogu izazvati inflamatorni odgovor.
Ruptura plaka i tromboza su komplikacije uznapredovalih lezija koje vode nestabilnom koronarnom sindromu ili infarktu miokarda. Aktivirani trombociti se mogu akumulirati na zidu arterije i regrutovati dodatne trombocite u širenju tromba. Važna komponenta trombocita je glikoprotein IIb/IIIa koji pripada integrin superfamiliji adhezivnih molekula-receptora i pojavljuje se na površini trombocita tokom trombocitne aktivacije i formiranja tromba.

8. Progresija bolesti i destabilizacija aterosklerotskog plaka

Spora progresija bolesti vodi do ishemije redukcijom veličine lumena arterije. Ovo stanje se klinički manifestuje kao angina pektoris. Hronična zapaljenjska reakcija i nastanak kalcifikacionih promena u mehaničkim karakteristikama arterija dovode do rupture plaka.
Zbog delovanja metaloproteinaza dolazi do istanjenosti fibrozne kape i rupture plaka, može se javiti iznenadna tromboza usled promena u funkciji trombocita, koagulaciji i/ili fibrinolizi. Štetna uloga makrofaga posle rupture plaka ogleda se u podsticanju generisanja trombina i luminalne tromboze putem tkivnog faktora, koji inicira koagulacionu kaskadu.
Produkcija oxLDL, akumulacija trombocita i lokalni porast tkivnog faktora, tromboaksana A2, serotonina, ADP i faktora aktivacije trombocita pogoršavaju stanje tromboze, koja se manifestuje kroz akutne koronarne sindrome kao što su akutni infarkt miokarda i nestabilna angina pektoris.
Ruptura plaka je praćena razvojem hematoma kroz rascep fibrozne kape. Zreli plakovi mogu kalcifikovati, pri čemu mineralni depoziti zamenjuju izumrle ćelije i ekstracelularne lipide. Uznapredovale lezije su često udružene sa lokalizovanom dilatacijom dela krvnog suda koji zauzimaju.
Ovako nastale aneurizme mogu sadržati tromb, a delići tromba koji se otkidaju u sistemsku cirkulaciju mogu dovesti do embolije. Čak i u odsustvu komplikovanih lezija, sa napredovanjem ateroskleroze sve više se sužava lumen krvnog suda, remeti se protok krvi i raste rizik od daljeg oštećenja endotelnih ćelija-time se zatvara začarani krug.
Suženje lumena krvnog suda praćeno je tkivnom hipoksijom, a zbog smanjene elastičnosti krvnih sudova povećava se krvni pritisak. Time se povećava mogućnost rupture izmenjenog zida krvnog suda i posledičnog izlivanja krvi u okolno tkivo, naročito u uslovima naglog i većeg porasta krvnog pritiska.

PROČITAJ / PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:

ASTRONOMIJA | BANKARSTVO I MONETARNA EKONOMIJA | BIOLOGIJA | EKONOMIJA | ELEKTRONIKA | ELEKTRONSKO POSLOVANJE | EKOLOGIJA - EKOLOŠKI MENADŽMENT | FILOZOFIJA | FINANSIJE |  FINANSIJSKA TRŽIŠTA I BERZANSKI    MENADŽMENT | FINANSIJSKI MENADŽMENT | FISKALNA EKONOMIJA | FIZIKA | GEOGRAFIJA | INFORMACIONI SISTEMI | INFORMATIKA | INTERNET - WEB | ISTORIJA | JAVNE FINANSIJE | KOMUNIKOLOGIJA - KOMUNIKACIJE | KRIMINOLOGIJA | KNJIŽEVNOST I JEZIK | LOGISTIKA | LOGOPEDIJA | LJUDSKI RESURSI | MAKROEKONOMIJA | MARKETING | MATEMATIKA | MEDICINA | MEDJUNARODNA EKONOMIJA | MENADŽMENT | MIKROEKONOMIJA | MULTIMEDIJA | ODNOSI SA JAVNOŠĆU |  OPERATIVNI I STRATEGIJSKI    MENADŽMENT | OSNOVI MENADŽMENTA | OSNOVI EKONOMIJE | OSIGURANJE | PARAPSIHOLOGIJA | PEDAGOGIJA | POLITIČKE NAUKE | POLJOPRIVREDA | POSLOVNA EKONOMIJA | POSLOVNA ETIKA | PRAVO | PRAVO EVROPSKE UNIJE | PREDUZETNIŠTVO | PRIVREDNI SISTEMI | PROIZVODNI I USLUŽNI MENADŽMENT | PROGRAMIRANJE | PSIHOLOGIJA | PSIHIJATRIJA / PSIHOPATOLOGIJA | RAČUNOVODSTVO | RELIGIJA | SOCIOLOGIJA |  SPOLJNOTRGOVINSKO I DEVIZNO POSLOVANJE | SPORT - MENADŽMENT U SPORTU | STATISTIKA | TEHNOLOŠKI SISTEMI | TURIZMOLOGIJA | UPRAVLJANJE KVALITETOM | UPRAVLJANJE PROMENAMA | VETERINA | ŽURNALISTIKA - NOVINARSTVO

 preuzmi seminarski rad u wordu » » »

Besplatni Seminarski Radovi