KRONIČNA MIJELOIČNA LEUKEMIJA

Leukemija je maligna bolest koštane srži i limfnih čvorova. Riječ leukemia na grčkom znači bijela krv. U Hrvatskom narodu uobičajen je opis leukemije kao bolesti u kojoj se krv pretvara u vodu. U većini slučajeva maligna pretvorba događa se u bijelim krvnim stanicama, premda se može dogoditi i u drugim stanicama koje sudjeluju u stvaranju krvi. Bijele krvne stanice, leukociti, sudjeluju u obrani organizma od mogućih infektivnih i drugih patogenih organizama. Do leukemije dolazi kada se u tijelu počinu stvarati očigledno promijenjena bijela krvna zrnca. U tom procesu smanjuje se količina zrelih krvnih zrnaca. Zrnca su 'promijenjena' jer ne mogu propisno sazrijeti. Ta nesposobnost da se postigne zrelost je glavni poremećaj u leukemiji. Nezrele stanice se nakupljaju u tijelu, ne odumiru i ne mogu se potrošiti. Stvaranje i razaranje stanica koštane srži strogo je kontroliran proces u kojem sudjeluje više mehanizama od kojih neki ni do danas nisu poznati.
U leukemiji dolazi do poremećaja mehanizama regulacije, što se očituje prekomjernim rastom i bujanjem bijelih krvnih stanica i njihovih stanica prethodnica. Maligne bijele krvne stanice ne izgledaju normalno niti izvršavaju svoju normalnu funkciju. Zbog nekontroliranog bujanja malignih stanica dolazi do potiskivanja normalnih stanica u koštanoj srži, što posljedično uzrokuje njihovu manju proizvodnju te nedostatak u perifernoj krvi. Nedostatak normalnih stanica krvi uzrokuje nastanak simptoma koji nisu karakteristični samo za leukemiju. Pacijent će uslijed toga možda osjetiti neke simptome ili znakove pomanjkanja određenih krvnih stanica, npr. gubitak crvenih krvnih zrnaca dovodi do umora i bljedila (anemije); gubitak bijelih krvnih zrnaca dovodi do ponavljanih infekcija, a gubitak pločica dovodi do pojave brojnih modrica i krvarenja iz nosa. Time se objašnjava zašto često dolazi do pojave anemije, krvarenja i infekcija.

2. OBILJEŽJA LEUKEMIJE

2.1. SIMPTOMI LEUKEMIJE

Najčešći simptomi u bolesnika s leukemijom:

• zimica, temperatura ili tresavica
• slabost i nemoć
• učestale infekcije
• gubitak teka i težine
• spontana pojava sitnih crvenih točkica po tijelu veličine glave pribadače (petehije)
• spontana pojava modrica po tijelu
• bljedilo kože i sluznica
• brzo umaranje pri naporu
• bezbolno povećanje limfnih čvorova
• povećanje slezene i/ili jetre
• noćno znojenje
• bolovi u kostima

Većina simptoma ovisi o broju malignih stanica leukemije te gdje se primarno nalaze. Leukemija se pojavljuje u svakoj životnoj dobi, praktički od rođenja pa do smrti.

2.2. KLASIFIKACIJA LEUKEMIJE

Leukemije se primarno dijele u dvije velike grupe. Jedna grupa su akutne leukemije, a druga kronične. Svaka od tih grupa dijeli se u dva tipa. Ovisno o vrsti stanica koštane srži koje su zahvaćene malignom pretvorbom leukemije se dijale na limfocitne i mijelocitne.
Akutna i kronična limfocitna leukemija događa se u limfocitima krvi i koštane srži te u stanicama limfnih čvorova. Ta bolest karakterizirana je povećanjem onih organa koji sudjeluju u radu imunološkog sustava čija su glavna komponenta limfociti. U bolesnika s akutnom ili kroničnom leukemijom može doći do povećanja limfnih čvorova, slezene ili tonzila.
Akutna i kronična mijelocitna leukemija zahvaća stanice koje tvore granulocite, stanice koje brane naš organizam od bakterija, gljivica ili drugih infektivnih čimbenika. U tih bolesnika u pravilu nema povećanja limfnih čvorova ili tonzila. U bolesnika s kroničnom mijelocitnom leukemijom karakterističan je znak povećanje slezene koje je u nekim slučajevima prvi znak bolesti i dovodi bolesnika k liječniku.
Akutna leukemija (Acute leukaemia) se pojavljuje kada se stanice leukemije zaustave vrlo rano u njihovom razvoju. To znači da stanice ostaju nezrele i ne mogu obavljati svoje funkcije.
Akutna leukemija se razvija brzo, obično započinje naglo. Bolesnici kao prve simptome najčešće navode pojavu modrica, slabost zbog anemije, a nerijetko se jave liječniku zbog infekcije, a po pregledu periferne krvne slike utvrdi se promjena u broju krvnih stanica. Većina akutnih leukemija zahtijeva brz početak liječenja.
Kronična leukemija (Chronic leukaemia) pojavljuje se kada se stanice leukemije zaustave kasnije u svom razvoju, leukemija napadne 'odrasle' stanice. Broj nezrelih stanica, blasta, u kroničnim je leukemijama manji te ne zaustavlja razvoj i djelovanje ostalih krvnih stanica pa postoji manja mogućnost da dođe do anemije, krvarenja i infekcije. Leukemija također napreduje puno sporije tako da tim pacijentima ne treba uvijek trenutačno započeti liječenje, nekima čak nikada i ne treba liječenje.

Slika 1.                 Slika 2.                  Slika 3.                   Slika 4.

Slika 1.- Koštana srž: Akutna limfocitna leukemija, Slika 2. - Koštana srž: Akutna mijelocitna leukemija, Slika 3. - Periferna krv: izrazito povećan broj leukocita (granulocita) u perifernoj krvi bolesnika s Kroničnom mijeloičnom leukemijom, Slika 4. - Periferna krv: brojni zreli limfociti u bolesnika s Kroničnom limfocitnom leukemijom

2.3. UZROK

Uzrok leukemija je nepoznat, ali je uvijek povezan s oštećenjem deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Ta oštećenja mogu biti nevidljiva na razini gena ili uzrokovana promjenama u cijelom kromosomu ili u njegovu dijelu. Za sada se zna da je maligna pretvorba uzrokovana aktivacijom gena koji djeluju promotorski na dijeljenje, tzv. onkogeni, ili ukidanjem djelovanja gena koji smanjuju snagu dijeljenja, tzv. supresorski geni. Pogreška u radu jednog ili oba gena dovodi do nekontroliranog rasta stanica u koštanoj srži. Još uvijek nije poznato što uzrokuje promjene u DNK, ali je poznato da primjena citostatika ili nekih kemikalija može uzrokovati razvoj leukemije.

2.4. RIZIČNI ČIMBENICI

Rizik nastanka leukemije raste s dobi, osim u akutne limfocitne leukemije gdje se bilježi najveća učestalost u dječjoj dobi. Drugi rizični čimbenici su: primjena kemoterapije, izlaganje određenim kemikalijama ili zračenju, razvoj oštećenja koštane srži - mijelodisplazija (raniji naziv preleukemija), neke genetske bolesti kao što je npr. Downov sindrom.

2.5. DIJAGNOSTIČKE PROCEDURE

Dijagnoza leukemije postavlja se na temelju: pregleda razmaza periferne krvi, nalaza punkcije koštane srži, imunofenotipizacije stanica periferne krvi i/ili koštane srži te citogenetskog nalaza.
Kad se uzme uzorak krvi i analizira pod mikroskopom, izbroje se u uzorku bijela krvna zrnca i krvne pločice. Posumnjat će se ako je broj krvnih stanica izvan normalnih vrijednosti. Moguće je da zamijetimo: nizak broj krvnih pločica; nizak broj crvenih krvnih zrnaca; nizak broj zrelih bijelih krvnih zrnaca; ili češće visok broj bijelih krvnih zrnaca od kojih je većina nezrelih ili prerano ispuštenih bijelih krvnih zrnaca (zvanih blasti)

3. KRONIČNA MIJELOIČNA LEUKEMIJA

Kronična mijeloična leukemija (kronična mijeloza, kronična granulocitna leukemija) kronična je mijeloproliferativna bolest koju karakterizira zloćudna klonalna preobrazba na razini pluripotentne krvotvorne matične stanice. Glavno je obilježje bolesti izrazito nakupljanje nezrelih i zrelih stanica granulocitne loze u koštanoj srži, perifernoj krvi, te u jetri i slezeni. Klinički se najprije razvija kao kronična faza koja prosječno za 3 do 4 godine prelazi u akutnu fazu tj. akutnu leukemiju.

Etiologija i patogeneza:
Ne znaju se točni uzroci ove bolesti, ali danas je poznato da se može pojaviti zbog genetskih faktora, izloženosti kemikalijama i radijaciji (atomskoj bombi, liječenju ozračivanjem) ili je može uzrokovati bakterija ili virus. Bolest može godinama biti prisutna u organizmu, a da se ne zna za nju. U velikom broju slučajeva dijagnosticira se slučajno.
Primarna zloćudna promjena zbiva se u pluripotentnoj matičnoj hematopoeznoj stanici. U kroničnoj fazi bolesti osnovni zloćudni leukemijski klon pokazuje sposobnost diferencijacije i sazrijevanja. Za kroničnu mijeloičnu leukamiju je karakteristična specifična citogenetska promjena Philadelphia (Ph1) kromosoma.
Najčešća je u srednjoj i starijoj dobi, no pojavljuje se i kod mlađih osoba.
Godišnja incidencija iznosi oko jedan oboljeli na 100 000 stanovnika. Najčešće se javlja u 5. ili 6. desetljeću života.

3.1. KLINIČKA SLIKA

U prvoj, proliferacijskoj fazi bolesnik kavodi osjećaj umora, malaksalost te znakove pojačanog metabolizma: pojačano znojenje, povišenu temperaturu i gubitak tjelesne težine. Bolest se otkriva na temelju rutinskog pregleda krvne slike ili nalaza splenomegalije.
U drugoj, kroničnoj fazi klinička je slika karakteristična.
Klinička slika: Glavni su simptomi: umor, znojenje, mršavljenje, subfebrilne temperature, boli u kostima, nelagodnost i pritisak u gornjem dijelu trbuha. Često je izraženo bljedilo kože i sluznica, vlažnost kože, krvni podljevi u koži, ponekad petehije na sluznicama usne šupljine, krvarenja iz desni.Vrlo je česta splenomegalija(u oko 90% bolesnika). Može biti jedva do golema i može sezati u malu zdjelicu. Može biti povećana jetra (u 50%), a vrlo rijetko i limfni čvorovi.
Treća faza bolesti, tzv. Blastična kriza može se razviti izravno iz kronične faze ili postupno preko faze ubrzanja (akceleracije). Nije poznat molekularni mehanizam blastične preobrazbe.
Do tada postojeći blasti prestanu sazrijevati u konačne st. (neutrofile), proliferiraju i skupljaju se. Faza akceleracije klinički se očituje porastom slezene, brzim porastom broja Lkc, eozinofila i bazofila. Razvije se anemija. Megakariociti postanu distrofični. Uz Ph kromosom pojavljuju se i druge abnormalnosti kromosoma. Pojava drugih abnormalnosti kromosoma znak su progresije bolesti u akutnu fazu. Manifestna blastična kriza (akutna leukemija), bilo da je nastala izravno iz kronične faze ili preko faze ubrzanja, obilježena je povišenom temperaturom, noćnim znojenjem, bolima u slezeni koja se naglo povećava, bolima u kostima, rijetko hemoragičnom dijatezom, ponekad simptomima hiperviskoznosti krvi. U nekim slučajevima povećaju se limfni čvorovi.

3.2. LABORATORIJSKI NALAZI

Kronična mijeloična leukemija laboratorijski protječe kroz četiri faze: proliferacijsku, kroničnu, fazu ubrzanja (akceleracije) i fazu blastične promjene.

a) Proliferacijska faza
Broj leukocita je povećan uz prisutne nezrele st. granulocitnog reda. Alkalična fosfataza u neutrofilima (NAP) je snižena (skoro <30).Ostali su hematološki nalazi normalni.


(Sl. 5 st. granulocitnog reda)

b) Kronična faza
Krvna slika: broj Ercmože biti normalan ili smanjen (smanjen je obično uz broj Lkc >150x109/L). Broj leukocita je povišen (>10x109/L), najčešće 100 do 300x109/L.
Broj trombocita može biti povišen, normalan malokad snižen.
Razmaz periferne krvi izglada kao da je koštana srž iscurila u perifernu krv. Nalazi se mješavina nezrelih i zrelih granulocita. Obično prevladavaju mijelociti i neutrofili, koji su često granulirani i imaju pseudo-Pelgerovu morfologiju. U toj fazi može biti do 10% mijeloblasta. Povišen je i apsolutni bro monocita, eozinofila i bazofila. Ponekad se nađe pokoji eritroblast i dio megakariocitne jezgre.


(Sl.6 Razmaz periferne krvi)

Važan je nalaz smanjena alkalna fosfataza u neutrofilima.
Koštana srž je hipercelularna, prevladavaju stanice granulocitnog reda. Omjer mijeloidnih i st. Eritrocita je u korist mijeloidnih st. i iznosi 10:1. Povišen je broj mitoza. Megakariociti su brojni i diplastični, s malenom oskudnom citoplazmom i malim brojem režnjeva u jezgri.
U histološkom preparatu koštane srži vidljivi su hipercelularnost, odsutnost masnih prostora i blago umnožen retikul.
Od koagulacijskih testova sniženi su vWF(von Willebrandov faktor) i alfa2 –inhibitor plazmina.Rezultati su rutinskih biokemijskih pretraga odraz povećana raspadanja leukemijskih st. Povišeni su mokraćna kiselina, laktična degidrogenaza(LDH). Povišena je i koncentracija kobalamina (vitamin B12).
Citogenetski nalaz: Za dijagnozu je važan nalaz Ph kromosoma u leukemijskim stanicama. Ph kromosom je mali kromosom. Jedan od 22. para kromosoma, koji nastaje razmjenom distalnih dijelova dugih krakova jednog 9. i jednog 22. kromosoma. Pri toj se razmjeni tzv. Abelsonov onkogen (abl) s devetog kromosoma premjesti na 22,, a bcr regija s 22. kromosoma premjesti na deveti kromosom. Na 22. kromosomu iz ostatka bcr regije i pridošlog abl gena nastaje fuzijski gen bcr-abl. Taj 22. kromosom je Ph kromosom (nazvan po gradu Philadelphiji u kojem je otkriven ). Pod utjecajem bcr-abl gena proizvodi se fuzijska bjelančevina s jakom aktivnosti enzima tirozin kinaze. Smatra se da Ph kromosom uzrokuje preobrazbu normalne matične stanice u leukemijsku. (U Hiroshimi i Nagasakiju dokazan je u ozračenih osoba 7 do 18 mjeseci prije hematološke ili kliničke manifestacije bolesti.) Ph kromosom označava se kao t(9;22) (q34;q11). On je prisutan u 90-95% bolesnika s KML

(Sl.7 nastanak Ph kromosoma)

Kada pod utjecajem liječenja dođe do remisije bolesti, normaliziraju se histološki nalazi. Ph kromosom u velike većine bolesnika ostane prisutan (osim nakon uspješne presadbe koštane srži).

c) Faza ubrzanja (akceleracije)
Nakon normalne krvne slike u remisiji dolazi do naglog porasta broja leukocita uz porast eozinofila i bazofila. Postotak blasta naraste na >10% u perifernoj krvi i u koštanoj srži. Mogu se javiti Pelger-Huetova anomalija u neutrofilima i eozinofilima i eritroblasti u perifernoj krvi. U koštanoj srži povećava se broj eozinofilnih i bazofilnih prethodnih stanica. Postotak blasta i promijelocita poveća se iznad 20%. Alkalična fosfataza u neutrofilima poraste.

d) Faza blastične preobrazbe
Naglo se povećava broj leukocita uz znatan porast blasta. Broj eritrocita i trombocita snižavaju se na vrlo niske vrijednosti.U koštanoj srži koja je hipercelularna , znatan je postotak blasta. Blasti su u oko 60% slučajeva mijeloični a u 25-35% limfoblastični.
Uz Ph kromosome, prisutne su i brojne druge abnormalnosti kromosoma.

3.3 DIJAGNOZA I DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

U praksi je najvažnije razlikovanje konične mijeloične leukemije od mijeloidne leukemoidne reakcije i drugih mijeloproliferativnih bolesti. U leukemoidnoj reakciji vrijednost alkalne fosfataze(APL) je povišena, kariogram ne otkriva Ph1 kromosom, a splenomegalije najčešće nema. U krvnoj slici nema eozinofilije bazofilije ni trombocitoze. Razlikovanje od drugih kroničnih mijeloproliferativnih bolesti može katkad stvarati poteškoće, pogotovo zato što se tijekom jedne bolesti mogu pojavljivati karakteristike druge, a simptomi i znakovi mogu se preklapati. Niska vrijednost alkalne fosfataze (APL) i citogenetski nalaz (nalaz Ph1 kromosoma) obično će riješiti dvojbu.

3.4. TIJEK I PROGNOZA

U više od dvije trećine bolesnika konvencionalnom se terapijom postiže dobra kontrola broja leukocita i drugih abnormalnosti i dobra kvaliteta života u kroničnoj fazi bolesti. Dužina preživljavanja u bolesnika liječenih konvencionalnom terapijom u većini serija iznosi 36 – 44 mjeseca. Nakon razvoja blastične transformacije preživljavanje je tek nekoliko mjeseci. Uzroci smrti najčešće su infekcije i krvarenja kao posljedica neutropenije i trombocitopenije u transformaciji bolesti.

3.5. TERAPIJA

Ni jednim se citostatikom ne može, osim kratkotrajno, eliminirati Ph1 pozitivni klon. U terapiji kronične faze do sada se najčešće rabila hidroksiureja (Litalir), inhibitor sinteze DNK. Brzo smanjuje broj leukocita. Početna je doza obično 4-8 g dnevno, a zatim se nastavlja dozom održavanja (0.5-2 g dnevno). Ima povoljan učinak i u fazi ubrzanja bolesti. Vrlo učinkovit no sada se sve rijeđe upotrebljava busulfan. Ima prolongirano djelovanje, ponajprije na matične st. pa se učinak očituje tek nakon 2-3 tjedna liječenja. Započinje se dozom 4-8 g dnevno, anakon smanjenja broja leukocita na manje od 20 x 109/L, doza se smanjuje i nastavlja se kontinuiranom terapijom održavanja ili se može prekinuti te nastaviti opet intermitentnom primjenom nakon ponovnog porasta broja leukocita.
Melfalan (Alkeran), klorambucil (Leukeran) i 6-merkaptopurin (Purinethol) postižu sličan učinak kao i busulfan. Zbog mogućnosti hiperurikemije pri citostatskoj terapiji preporučuje se primijeniti alopurinol 300 mg na dan uz više tekućine. Alfa-interferon (Roferon, Intron) u dozi od 3 do 6 milijuna jedinica/m² tjelesne površine u oko tri četvrtine bolesnika postiže normalizaciju nalaza, a kombinacija interferona s citozin-arabinozidom pokazala se djelotvornijom od samog interferona. Bolesnici u kojih se postigne ovaj učinak imaju dugo preživljavanje u kroničnoj fazi. U uznapredovalim fazama bolesti nema učinka.
Leukofrazom se može smanijti broj leukocita. Taj se terapijski postupak primjenjuje u bolesnika koji su zbog visokog broja leukocita i staze leukocita u krvnim žilama ugroženi cerebrovaskularnim i plućnim komplikacijama.
Znatan napredak u liječenju KML-a odnedavno je primjena inhibitora tirozin kinaze, lijeka koji specifično blokira enzimatsku aktivnost BCR-ABL fuzijskog proteina, što je jedan od prvih primjera molekularno ciljane terapije. Imatinib inhibira kinaznu aktivnost svih proteina koji sadrže ABL, ABL srodne gene, receptor za faktor rasta porijeklom od trombocita. Ovaj lijek inhibira stanični rast i inducira apaaptozu u KML. Imatinib se primjenjuje u dozi od 400 mg na dan per os, a po potrebi, u slučaju nepotpunog terapijskog odgovora, doza može povisiti sve do 800mg na dan.Učinak liječenja prati se kontinuirano svakih 3 ili 6 mjeseci analizom kariograma (postotak Ph pozitivnih metafaza) ili određvanjem BCR-ABL prijepisa.
U više od 95% bolesnika postiže se kompletan hematološki odgovor. Cilj je liječenja međutim redukcija Ph pozitivnog klona. Znatan ili kompletan citogenetski odgovor postiže se u 40-50% bolesnika u kojihje interferon bio nedjelotvoran , a u preko 80% bolesnika ako je primjenjen kao prva terapija. U dijela bolesnika postiže se znatna redukcija BCR-ABL prijepisa ili potpuni nestanak BCR-ABL prijepisa. U malog dijela bolesnika liječenih imatinibom u kroničnoj se fazi razvija rezistencija na lijek pa on postaje nedjelotvoran. U uznapredovaloj fazi bolesti pojava rezistencije je češća.Imatinib je također relativno učinkovit i u ubrzanoj fazi KML, ali u blastičnoj fazi njegov je učinak vrlo kratkotrajan bez bitnog utjecaja na preživljenje.

Transplatacija alogene koštane srži ostaje jedina metoda kojom se može postići izlječenje bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom.
Eradikcija leukemije transplatacijom alogenih stanica ne ovisi samo o primjeni visokih doza kemoterapije i zračenja prije transplatacije, nego većim dijelom o reakciji transplatanata protiv leukemije koji je posredovan alogenim limfocitima T u transplatantu. Na tim se spoznajama temelji i uspješna primjena davateljevih limfocita kasnije nakon transplantacije, u slučaju nedovoljnog učinka nakon transplantacije.
Dugotrajno je preživljavanje od 50-60% u bolesnika liječenih u kroničnoj fazi, a samo 10-30% u onih u kojih je transplatacija učinjena u ubrzanoj fazi bolesti ili u blastičnoj transformaciji. U bolesnika mlađih od 35 godina koji nemaju HLA podudarnog srodnika u obzir dolazi transplantacija od nesrodnog HLA podudarnog davatelja.

Uvođenje imatiniba u liječenje KML-a u mnogome je utjecalo na promjenu stava o liječenju kroničnih mijeloičnih leukemija transplantacijom alogene koštane srži, posebno s obzirom na relativno visok rizik pri liječenju transplantacijom. Pri odluci treba odvagnuti predvidivu korist (moguće izlječenje) transplantacije u usporedbi s liječenjem imatinibom koje je relativno netoksično i djelotvorno, no za sada nepoznatog krajnjeg ishoda. Jedna od mogućnosti stratificiranja bolesnika prema poznatim prognostičkim faktorima te liječenje transplantacijom za bolesnike s predvidivo lošom prognozom. Alternativa tomu jest liječenje imatinibom svih novodijagnosticiranih bolesnika, a zatim liječenje transplantacijom onih u kojih za 6 do 9 mjeseci nije postignut kompletan ili približno kompletan citogenetski odgovor.

Prednosti i nedostatci dvaju temeljnih pristupa početnoj terapiji KML-a

DLI- infuzija davateljevih limfocita
RICT- transplantacija s reduciranim intenzitetom kondicioniranja, tzv. mini transplantacija
GVDH- reakcija transplatanata protiv primatelja

PROČITAJ / PREUZMI I DRUGE SEMINARSKE RADOVE IZ OBLASTI:

ASTRONOMIJA | BANKARSTVO I MONETARNA EKONOMIJA | BIOLOGIJA | EKONOMIJA | ELEKTRONIKA | ELEKTRONSKO POSLOVANJE | EKOLOGIJA - EKOLOŠKI MENADŽMENT | FILOZOFIJA | FINANSIJE |  FINANSIJSKA TRŽIŠTA I BERZANSKI    MENADŽMENT | FINANSIJSKI MENADŽMENT | FISKALNA EKONOMIJA | FIZIKA | GEOGRAFIJA | INFORMACIONI SISTEMI | INFORMATIKA | INTERNET - WEB | ISTORIJA | JAVNE FINANSIJE | KOMUNIKOLOGIJA - KOMUNIKACIJE | KRIMINOLOGIJA | KNJIŽEVNOST I JEZIK | LOGISTIKA | LOGOPEDIJA | LJUDSKI RESURSI | MAKROEKONOMIJA | MARKETING | MATEMATIKA | MEDICINA | MEDJUNARODNA EKONOMIJA | MENADŽMENT | MIKROEKONOMIJA | MULTIMEDIJA | ODNOSI SA JAVNOŠĆU |  OPERATIVNI I STRATEGIJSKI    MENADŽMENT | OSNOVI MENADŽMENTA | OSNOVI EKONOMIJE | OSIGURANJE | PARAPSIHOLOGIJA | PEDAGOGIJA | POLITIČKE NAUKE | POLJOPRIVREDA | POSLOVNA EKONOMIJA | POSLOVNA ETIKA | PRAVO | PRAVO EVROPSKE UNIJE | PREDUZETNIŠTVO | PRIVREDNI SISTEMI | PROIZVODNI I USLUŽNI MENADŽMENT | PROGRAMIRANJE | PSIHOLOGIJA | PSIHIJATRIJA / PSIHOPATOLOGIJA | RAČUNOVODSTVO | RELIGIJA | SOCIOLOGIJA |  SPOLJNOTRGOVINSKO I DEVIZNO POSLOVANJE | SPORT - MENADŽMENT U SPORTU | STATISTIKA | TEHNOLOŠKI SISTEMI | TURIZMOLOGIJA | UPRAVLJANJE KVALITETOM | UPRAVLJANJE PROMENAMA | VETERINA | ŽURNALISTIKA - NOVINARSTVO

 preuzmi seminarski rad u wordu » » »

Besplatni Seminarski Radovi